El cloruro de litio muestra potencial para restaurar la función neuronal vinculada a variantes del gen WDFY3
Nuevas perspectivas sobre el trastorno neurodesarrollativo relacionado con WDFY3
Un estudio reciente ha proporcionado una caracterización exhaustiva de las variantes de pérdida de función (LoF) en el gen WDFY3, una condición asociada con síntomas neuropsiquiátricos como el trastorno del espectro autista (TEA) y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), junto con retrasos en el desarrollo de leves a moderados. Esta investigación, que involucró la cohorte más grande hasta la fecha con 32 individuos, también observó patrones variables en el crecimiento cerebral, siendo la macrocefalia (tamaño de cabeza agrandado) la más frecuente, aunque en un caso se detectó una circunferencia craneal reducida.
Efectos celulares y moleculares de la deficiencia de WDFY3
Para explorar las consecuencias celulares de la pérdida de función de WDFY3, los científicos realizaron experimentos de reducción (knockdown, KD) en células de neuroblastoma humano (SH-SY5Y) y estudiaron un modelo murino con haploinsuficiencia de Wdfy3 (una copia funcional del gen). Observaron que la reducción de WDFY3 dificultaba la eliminación de agregados proteicos y disminuía los niveles de p62, una proteína involucrada en la eliminación de desechos celulares.
Análisis transcriptómicos adicionales revelaron alteraciones en redes génicas críticas para el desarrollo del sistema nervioso, la proyección neuronal y vías de señalización clave, incluyendo MAPK/ERK1/2 y WNT/β-catenina. Estudios proteicos confirmaron estas modificaciones. De manera notable, la proliferación celular neuronal aumentó, evidenciada por un mayor conteo celular y marcadores de proliferación (Ki-67 y PCNA), mientras que la diferenciación neuronal se vio afectada, demostrada por una disminución en el crecimiento de neuritas (ramificaciones neuronales).
Rol de la señalización WNT/β-catenina e intervención con cloruro de litio
El estudio destacó una disminución en los niveles de β-catenina y un aumento en GSK3B, una enzima que regula negativamente a β-catenina. Se sabe que el cloruro de litio (LiCl) activa la señalización WNT/β-catenina al inhibir GSK3B. Los investigadores probaron el tratamiento con LiCl en neuronas con haploinsuficiencia de Wdfy3 in vitro y encontraron que incrementaba significativamente la expresión de WDFY3.
Además, LiCl mejoró la ramificación de neuritas más allá de lo observado en neuronas normales, aunque esta mejora particular pareció ocurrir de manera independiente a la vía WNT/β-catenina. Estos hallazgos sugieren que el cloruro de litio podría tener potencial terapéutico para mejorar la función neuronal en personas con variantes de pérdida de función en WDFY3.
Implicaciones para familias e investigaciones futuras
Este estudio amplía la comprensión de las características clínicas y celulares vinculadas a las alteraciones del gen WDFY3 e identifica al cloruro de litio como un candidato para futuras investigaciones como opción terapéutica. Aunque prometedores, estos resultados son preliminares y se derivan de modelos celulares y animales; serían necesarios ensayos clínicos para evaluar la seguridad y eficacia en pacientes.
Limitaciones y precauciones
Es importante señalar que los mecanismos exactos por los cuales el cloruro de litio mejora las características neuronales aún no se han dilucidado completamente, especialmente dado que algunos efectos parecen independientes de la vía de señalización objetivo. Además, la variabilidad en la presentación clínica entre individuos con variantes LoF en WDFY3 implica que las respuestas terapéuticas podrían diferir.
Para familias y clínicos, estos hallazgos ofrecen esperanza para futuras intervenciones, pero subrayan la necesidad de una interpretación cautelosa y de más investigaciones.
Para obtener información más detallada, consulte el estudio original publicado en Molecular Psychiatry: El tratamiento in vitro con cloruro de litio muestra potencial para rescatar el fenotipo neuronal causado por la haploinsuficiencia de WDFY3.
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